Болезнь Канавана (спонгиозная дегенерация) — генетическое нейродегенеративное заболевание, в основе которого лежит недостаток фермента аспартоацилазы, приводящий к демиелинизации нервных волокон головного мозга. Болезнь Канавана проявляется в раннем детском возрасте нарушениями моторики и развития ребенка, затруднениями при приеме пищи, мышечной гипотонией, макроцефалией, эпилептическими припадками, слепотой. Диагностируется болезнь Канавана по анализу мочи на N-ацетил-аспарагиновую кислоту. Эффективная терапия заболевания пока не найдена. Производятся попытки лечить болезнь Канавана при помощи метаболической терапии и путем применения генных технологий, способных заменить патологическую аберрацию на здоровый ген.

Болезнь Канавана

Болезнь Канавана была описана Миртелем Канаваном в 1931 году. А в 1991 году Рубеном Маталоном был выделен ген, отвечающий за это заболевание. Спустя несколько лет стал применяться тест, позволяющий диагностировать болезнь Канавана еще в период ведения беременности. Болезнь Канавана встречается у людей любой национальности. Однако чаще всего ею болеют евреи ашкенази. Среди них носителем генной аберрации, кодирующей болезнь Канавана, является 1 из 40 человек.

Современная неврология относит болезнь Канавана к так называемым лейкодистрофиям — генетически обусловленным дегенеративным заболеваниям нервной системы, в основе которых лежит нарушение метаболизма липидов. Чаще всего нарушения касаются миелина, который на 70-75% состоит из липидов. Распад миелина приводит к разрушению миелиновой оболочки нервных стволов и вторичной гибели нейронов. Лежащая в основе заболевания прогрессирующая демиелинизация делает болезнь Канавана и другие лейкодистрофии схожими с демиелинизирующими заболеваниями головного мозга, которые имеют приобретенный характер (рассеянным склерозом, рассеянным энцефаломиелитом, полирадикулоневропатией Гийена-Барре, болезнью Девика).

Симптомы болезни Канавана

В течение 1-го месяца жизни:

  • нарушение фиксации взора;
  • повышенная возбудимость;
  • вялое сосание груди матери (или соски), затруднение глотания;
  • слабый зрительный контакт » глаза в глаза» (ребенок не фиксирует взгляд на лице матери во время общения);
  • судороги (приступообразные непроизвольные сокращения мышц) различных мыщ;
  • диффузная мышечная гипотония (снижение тонуса, слабость мышц).

К 3 месяцам:

  • выраженная мышечная гипотония;
  • неспособность удерживать голову в вертикальном положении;
  • переход диффузной мышечной гипотонии в состояние повышенного мышечного тонуса;
  • макроцефалия (аномальное увеличение размеров головы по отношению к туловищу).

В дальнейшем (после 3 месяцев) развивается:

  • повышение сухожильных рефлексов (сокращение мышцы в ответ на раздражение сухожилия);
  • появление патологических кистевых и стопных рефлексов (сокращения мышц при раздражении сухожилий, не возникающие в норме).

У половины больных присоединяются генерализованные тонико-клонические судороги (судороги мышц всего тела).

К двухлетнему возрасту происходит атрофия (уменьшение размеров органа с нарушением (прекращением) его функции) зрительных нервов и возникает слепота.

Что делать при болезни Канавана?

  • Выбрать подходящего врача педиатр
  • Сдать анализы
  • Получить от врача схему лечения
  • Выполнить все рекомендации

История болезни

БК впервые была описана в 1931 году Миртелем Канаваном (Myrtelle Canavan).

Относительно того, когда был определен ген, участвующий в возникновении заболевания и как в дальнейшем развивались события, у ученых до сих возникают споры. В 1987 году семья Гринберсов, у которых было двое детей (больных болезнью Канавана) предоставили образцы ткани врачу Рубену Маталону (Matalon), который работал над определением гена, которое вызывает это заболевание. Благодаря этому, Р. Маталон в 1993 году определил этот ген. Несколько позже, врач разработал специальный тест, который давал возможность дородового консультирования пар, которые хотели определить риск рождения у них ребенка с БК. Хотя уже в то время существовала Организация (фонд) Канавана, выдававшая такие тесты бесплатно всем желающим. Но, несмотря на это, в 1997 году, детская больница Майями, (именно здесь работал Г. Маталон), запатентовала процесс исследования гена и начала утверждать, что генетический тест — это их собственность, заставляя таким образом Фонд Канавана вести собственные разработки. Именно поэтому, позже, организация Канавана подала иск против Детской больницы Майями, в результате судебного процесса было принято решение о подписании мирового соглашения на выгодных для обеих сторон условиях. Этот случай иногда используется, как прецендент, при решении дел о целесообразности патентования генов.

Распространенность

Хотя болезнь Канавана может возникнуть в любой этнической группе, однако чаще всего от нее страдают евреи ашкенази, которые преимущественно проживают на территории Восточной Европы. Один человек из 40 (еврейского происхождения), среди проживающих на территории Восточной Европы, является носителем этого заболевания.

Патофизиология

Болезнь Канавана наследуется по аутосомно-рецессивному типу. То есть, если родители ребенка являются носителями заболевания, то вероятность того, что этот ребенок будет иметь это расстройство, составляет — 25%. Именно поэтому, для родителей-носителей рекомендуется осуществить генетическое тестирование и обратиться за генетической консультацией.

БК вызвана дефектным геном ASРА, отвечающим за синтез фермента аспартоацилазы. Этот фермент расщепляет молекулы N-ацетил аспартата, которая типично образуется в тканях нервной системы, в частности головном мозге. Снижение активности аспартоацилазы нарушает процесс расщепления N-ацетил аспартата, что в результате приводит к нарушению процесса образования миелиновой оболочки нервных волокон в головном мозге. Миелиновая оболочка — это сложный по строению слой жиров, который покрывает нервные клетки и действует как изолятор, позволяющий осуществлять эффективную передачу нервных импульсов.

Исследования

Исследования, которые проводятся с применением добавок триацетина (глицеринтриацетата), при использовании их лабораторных мышах — достаточно оптимистичны. Триацетин, который по химическим свойствам ферментативно расщепляется до ацетата, лучше проходит через гематоэнцефалический барьер, чем отрицательно заряженный ацетат. Это исследование проводит сегодня, команда ученых под руководством Паола Леоне в Университете медицины и стоматологии штата Нью-Джерси, г. Камден, Нью-Джерси (США).

Генная терапия мозга на данный момент проводится в Больнице университета Купера (Cooper University Hospital). Эта процедура предусматривает установление в мозг шести катетеров, которыми вводится раствор, содержащий 600 — 900 млрд. искусственно созданных вирусных частиц. Этот вирус — это модифицированная версия аденоасоциированого вируса, который предназначен для замены фермента аспартоацилазы. У детей, которых лечили с помощью этого метода, произошло существенное улучшение, в том числе, произошло заметное увеличение количества миелина и снижения уровня нейротоксического N-ацетил-аспартата.

Генетический профиль

Человек с болезнью Канавана Ван Богарта Бертранда имеет изменения (мутации) в обоих генах, ответственных за продуцирование фермента аспартоацилазы. Как правило, наследуется один измененный ген от матери и один от отца.

Хромосома 17

Ген аспартоацилазы называется ASPA и расположен в хромосоме 17. Существует множество различных типов изменений в гене ASPA, которые могут вызывать данное заболевание.

Хотя есть три общих изменения генов.

Когда ген ASPA изменяется, он не продуцирует аспартоацилазу или вызывает снижение уровня этого фермента. Количество получаемой аспартоацилазы зависит от типа изменения гена.

Снижение производства аспартазилазы приводит к более низкому, чем обычно, количеству этого фермента в мозге и нервной системе.

Аспартоацилаза ответственна за разрушение вещества, называемого N-ацетиласпарагиновой кислотой (NAA). Это приводит к разрушению белого вещества мозга и нервной системы и вызывает симптомы заболевания.

Разрез головного мозга

Родители, у которых есть ребенок с болезнью Канавана, называются носителями. Каждый из них обладает одним измененным и еще одним неизменным геном ASPA.

У носителей обычно нет никаких симптомов болезни. Ведь у них есть один неизменный ген, который может продуцировать достаточно аспартоацилазы, чтобы предотвратить накопление НАА.

 

Признаки и симптомы болезни Кэнэвэн

Большинство младенцев с болезнью Кэнэвэн кажутся нормальными в течение первого месяца жизни. Наступление симптомов, таких как отсутствие контроля над головой и плохой тонус мышц, обычно начинается с двух-трех месяцев. Хотя некоторые из них могут проявиться и в более позднем детстве.

Дети обычно испытывают нарушения сна, раздражительность, проблемы с глотанием и кормлением после первого или второго года жизни. Во многих случаях раздражительность исчезает к третьему году.

Поскольку больной ребенок становится старше, происходит ухудшение психического и физического функционирования. Скорость, с которой это ухудшение набирает темпы, будет меняться для каждого пострадавшего человека.

Болезнь Кэнэвэн у ребенка

Болезнь Канавана у ребенка делает его умственно отсталым. Большинство из таких детей никогда не сможет сидеть, стоять, ходить или разговаривать. Хотя они могут научиться смеяться, улыбаться и доставать предметы.

Люди же с такой болезнью испытывают большие трудности в управлении своими мышцами. Первоначально они имеют слабый мышечный тонус. Но в конечном итоге их мышцы становятся жесткими и могут проявлять спазмы.

Стоит сказать, что болезнь может вызвать проблемы со зрением. Некоторые люди в конечном итоге могут стать слепыми. Еще человек с таким заболеванием обычно имеет непропорционально большую голову и может испытывать судороги.

Диагностика болезни Канавана Ван Богарта Бертранда

Давайте поговорим про диагностику болезни Канавана Ван Богарта Бертранда. Заболевание можно заподозрить у человека с большой головой. Как правило, у него имеется плохое мышечное управление и отсутствие контроля над головой.

Также есть разрушение белого вещества мозга. Оно может быть обнаружено с помощью компьютерной томографии (КТ) или МРТ.

Компьютерная томография

Диагноз можно подтвердить, измеряя количество NAA в образце мочи. Человек с такой болезнью в своей моче обычно имеет в 5-10 раз больше нормального количества NAA.

Болезнь Кэнэвэн может быть менее точно диагностирована путем измерения количества фермента аспартацилазы, присутствующего в образце клеток кожи.

Как только биохимический диагноз болезни сделан, может проводиться тестирование ДНК.

Обнаружение изменения гена ASPA у человека с данным заболеванием может подтвердить неопределенный диагноз и помочь облегчить пренатальную диагностику и тестирование носителей у родственников. Хотя существует ряд различных изменений гена ASPA, ответственных за болезнь Канавана.

С 2001 года клинические лаборатории обычно тестируют только два-три общих изменения гена. Два изменения гена ASPA характерны для ашкеназских евреев, а другое изменение генной терапии ASPA характерно для других этнических групп.

Если это возможно, сначала необходимо провести тестирование ДНК на пострадавшего члена семьи. Если обнаружено изменение в гене ASPA, то тестирование несущей может быть выполнено у родственников с точностью более 99%.

Если пострадавший родственник не обладает обнаруженным изменением гена ASPA, то тестирование несущей будет неточным и не должно выполняться.

Если анализ ДНК пострадавшего родственника не может быть выполнен, тестирование носителей членов семьи может быть проведено, но будет менее точным.

Тестирование носителей для трех общих мутаций гена ASPA выявляет примерно 97-99% ашкеназских еврейских носителей и 40-55% носителей другого этнического происхождения.

Тестирование носителей у лиц без семейной истории болезни Кэнэвэн рекомендуется только для людей еврейского происхождения ашкенази. Они имеют более высокий риск быть носителями.

Начиная с 1998 года, Американские колледжи акушеров и гинекологов рекомендуют, чтобы тестирование ДНК на болезнь Канавана было предложено всем ашкеназским еврейским парам, которые планируют детей или в настоящее время беременны.

Если только один член пары имеет ашкеназское еврейское происхождение, то тестирование еврейского партнера должно быть выполнено первым. Если еврейский партнер является перевозчиком, рекомендуется тестирование нееврейского партнера.

Пренатальное тестирование

Пренатальное тестирование с помощью выборки хорионических ворсинок (CVS) и амниоцентеза доступно родителям, которые являются носителями болезни Канавана.

Если оба родителя имеют изменение гена ASPA, которое идентифицируется посредством тестирования ДНК, тогда может быть проведено тестирование ДНК и их ребенка.

Некоторые родители, как известно, являются носителями болезни, так как у них уже есть ребенок с данным заболеванием. Но при этом у них нет изменений гена ASPA.

Пренатальная диагностика может быть выполнена в этих случаях путем измерения количества NAA в амниотической жидкости, полученной при амниоцентезе. Этот тип пренатального тестирования менее точен, чем тестирование ДНК, и может привести к ошибочным диагнозам.

Теперь вы знаете, что такое болезнь Канавана. Мы рассмотрели основные ее симптомы и причины. А также затронули генетический профиль и диагностику заболевания. В общем, будьте здоровы!

Характеристика патологии и виды

Впервые болезнь Канавана была изучена и описана в 1931 году американским врачом. Свое название наследственная патология получила именно от своего первооткрывателя — Миртель Канаван. Позднее в 1991 году клиницисты выделили и геномную единицу, от которой полностью зависит формирование и развитие патологической наследственности. Благодаря научным достижениям, сегодня можно манифестировать болезнь Кэнэвэн еще на этапе внутриутробного развития плода, особенно при положительных молекулярно-генетических исследованиях. Заболевание различается по некоторым критериям.

По типу мутации

Выделяют следующие виды геномных мутаций:

  • классическая (симптомы проявляются типично, в полной мере);
  • атипичная (клиническая картина слабая, все нарушения проявляются умеренно, значительно не угнетая психофизическое и нервное развитие ребенка).

При типичной мутации генов продолжительность жизни ограничена первыми годами жизни. При второй форме пациенты с болезнью Кэнэвэна могут прожить до 10 лет.

По периоду возникновения

Несмотря на наследственность патологии, первые проявления могут диагностироваться на разных этапах развития ребенка. Выделяют следующие:

  • неонатальный период;
  • инфантильный период;
  • поздний период.

В современной неврологии заболевание становится следствием нарушения липидного обмена в миелине — веществе, которое на 75% определяет состав белого мозгового вещества. Патологическое разрушение, которое можно отметить по некоторым симптомам, достигает своего пика в различные периоды. Инфантильный период является распространенным для проявления заболевания Кэнэвэна.

Этиологические факторы

Тип наследования болезни Кэнэвэн у детей — аутосомно-рецессивный, когда происходит передача дефективного гена от обоих родителей. При этом, если и мать, и отец являются носителями аномальных мутаций, то реальные риски рождения ребенка с нейровегетативно-наследственными нарушениями составляют 30%. Исследование генетической панели потенциальных родителей сегодня позволяет определить различные генные мутации. Обычно патологическим оказывается 17 хромосома с болезнью Канавана в анамнезе.

Болезнь Канавана ван Богарта-Бертранда характеризуется патологическим сломом гена ASPA, прямо определяющего выработку фермента аспартоацилазы. Фермент участвует в расщеплении молекулы ацетил аспартата — составляющей единицей тканей нервной системы и головного мозга.

Ацетиласпарагиновая кислота синтезируется в головном мозге из молекул аспарагиновой кислоты и имеет тот же объем, что и глутаминовая кислота. Функциональные критерии ацетиласпарагиновой кислоты достоверно не изучена, но при ее выраженном недостатке развивается спонгиозная дегенерация с одновременным увеличением ее же выделением мочой. Белое вещество головного мозга дегенерируется по губчатому типу, приводя к тяжелейшим формам лейкодистрофий.

На сегодняшний день известно до 12 видов геномных мутаций, встречающихся с разной частотой. Типичными в клинической практике являются локальные, точечные мутации, когда один нуклеотид заменяется другим.

Клинические проявления

Лейкодистрофия по типу болезни Канавана ван Богарта-Бертранда постепенно набирает интенсивность своих проявлений. Обычно ребенок в первые недели после рождения никак не проявляет себя с патологической стороны. Он активно демонстрирует свое социальное поведение улыбками, гулением, повышенной двигательной активностью. Однако, по истечении нескольких месяцев приобретенные навыки начинают угнетаться, а симптомы заболевания начинают нарастать:

  • увеличение объемов головы относительно туловища;
  • снижение мышечной активности, спастичность мышц;
  • нарушение в фиксации взгляда, зрительные расстройства;
  • затруднения при вскармливании (грудном или искусственном).

На этом этапе внимательные родители начинают чувствовать, что с ребенком «что-то не то». Болезнь Канавана у ребенка прогрессирует стремительно. Произвольные движения у малыша все еще сохраняются, но спустя несколько месяцев можно отметить присоединение прочих признаков патологии:

  • трудности с положением и фиксацией головы;
  • мышечная гиперрефлексия, скованность;
  • спастические парезы дистальных отделов конечностей.

По мере развития болезни глотательный рефлекс полностью утрачивается и возникает необходимость кормления ребенка через пищеводный зонд. Второстепенными признаками болезни Канавана являются:

  • судорожные припадки;
  • бессонница;
  • психоэмоциональная возбудимость;
  • отсутствие реакции на спонтанные стимулы.

Пик заболевания у детей приходит одновременно с утратой зрения, выраженными патологическими рефлексами в дистальных отделах конечностей, формированием регулярных тонических судорог. Осложнениями болезни нередко становятся бактериальные или вирусные инфекции. Состояние характеризуется как тяжелое, а развитие симптомов может наблюдаться от нескольких месяцев до 10 лет. Позднее начало характерно для атипичных форм патологии, когда симптомы менее выражены, а сроки жизни увеличиваются до 15 лет.

Диагностические мероприятия

Болезнь Канавана – лейкодистрофические изменения в нервной системе и головном мозге, а потому важно провести дифференциальную диагностику для точного определения диагноза. Первоначальная диагностика несколько смазанная в самом начале заболевания, которое дифференцируют от прочих демиелинизирующих болезней головного мозга. Среди таких могут быть врожденные и приобретенные состояния. В основу диагностики включены следующие мероприятия:

  • ознакомление с клиническим и жизненным анамнезом пациента;
  • физикальный осмотр, исследование предъявляемых жалоб;
  • осмотр врачом-невропатологом (рефлексия, подвижность, фокус взгляда);
  • анализ мочи на превышенное содержание нетипичных кислот.

Немаловажным в точной и окончательной диагностике является МРТ и КТ-исследование головного мозга. Режимы съемки позволяют определить объем и структуру белого вещества в головном мозге, а также выявить диффузные изменения в коре и подкорковой области мозга. МРТ используется как достоверный метод исследования лишь на поздних стадиях развития патологии, когда изменения становятся выраженными. На ранних же стадиях эффективным методом исследования считается магнитно-резонансная спектроскопия, которая определяет уровень концентрации фермента N-ацетиласпартата в центральной нервной системе.

Уточнить наследственную патологию поможет молекулярно-генетический анализ, который выявит различные геномные мутации в различных хромосомных единицах. Единственным минусом такого исследования является его дороговизна.

Лечение и прогноз

Лечение болезни Канавана носит поддерживающий характер, не способно полностью восстановить миелиновые компоненты головного мозга. На сегодняшний день не существует какой-то определенной методики, которая бы позволила избавиться от болезни Канавана на стадии внутриутробного развития и после рождения. Единственное, что могут медики — значительно замедлить прогрессию болезни путем назначения метаболической терапии. Лечение требует пожизненного приема медикаментозных препаратов, позволяющих остановит разрушение миелина.

Перспективным направлением считается генная методика, которая позволяет увеличить продолжительность жизни пациентам. Разработка методики принадлежит американцам из Нью-Джерси. В лаборатории клонируют здоровые гены с последующим введением их в организма. Постепенно здоровый ген заменяет дефективный. Искусственный ген выделяют из организмов непатогенных аденоассоциированных вирусов, который с растворами вводится в отделы головного мозга через 5-6 катетеров. В эксперименте участвовали 13 детей. Дальнейшее обследование таких пациентов показало, что патология заметно замедлила свое развитие, снизился объем токсикогенных кислот, а объем белого вещества вместе с тем увеличился в разы.

Прогноз при болезни Канавана неблагоприятный. Обычно смерть наступает еще в младенчестве. Описаны лишь несколько случаев, когда пациенты доживали до 10 лет. Высокая ранняя летальность обусловлена сложностью ранней диагностики заболевания, а потому лечение наступает уже слишком поздно. Применение генной терапии позволяет продлить жизнь пациента до 5 лет, однако зарегистрированы случаи, когда прогрессия заболевания отступала на несколько лет.

Болезнь Канавана – серьезное наследственное генное нарушение, приводящее к смерти в ранний период жизни пациента. Единственной профилактикой патологии является тщательное планирование беременности и заблаговременное проведение молекулярно-генетической экспертизы обоих родителей. Если имеют место геномные мутации, то будущим родителям рекомендуется отдать предпочтение усыновлению.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *